La inhibición de células inflamatorias reduce la esteatohepatitis y fibrosis hepática

inhibición monocitos

Antecedentes. La enfermedad por hígado graso (EHGNA), es la enfermedad hepática más común en países industrializados, su forma más grave, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), predispone especialmente a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. En pacientes con EHNA, la fibrosis es la característica que más predice mortalidad hepática y general.

Uno de los mecanismos que se ha identificado en la formación y evolución de la fibrosis es la acumulación de macrófagos fibrogénicos (células inflamatorias que producen fibrosis), tanto intrahepáticos (llamados células de Kupffer), como macrófagos reclutados de la circulación periférica, éstos son atraídos al hígado a través de un receptor llamado CCR2 que se encuentra en las células de Kupffer y los mismos hepatocitos (células hepáticas). Al llegar los macrófagos a hígado promueven la formación de células generadoras de fibrosis en el hígado inflamado crónico. 

Macrophages and the liverÉstos mecanismos son la fuente de un posible blanco terapéutico, ya que el receptor CCR2 se encuentra aumentado en los hígados fibróticos de pacientes, y se observa una acumulación de macrófagos que activan las células estrelladas hepáticas (generadoras de mecanismos fobróticos). Cenicriviroc (CVC) es un medicamento oral que inhibe los receptores CCR2 y CCR5, inhibiendo así la penetración de macrófagos a hígado, actualmente se encuentra en estudios clínicos en pacientes con EHNA y fibrosis y los primeros datos indican mejoría de la fibrosis (sin empeoramiento de la EHNA) tras un año de tratamiento con buena tolerancia.

Material y métodos. Se realizaron pruebas en pacientes y en modelos animales. En primer lugar se realizó una toma de muestra de 19 pacientes en Newcastle, Inglaterra con distintos grados de enfermedad, en quienes se realizó biopsia como grupo de estudio, y se tomaron biopsias de 4 pacientes de grupo control con hígado sano (con solicitud de biopsia por alguna otra causa, sin fibrosis ni EHNA). Se buscó el receptor CCR2 con marcadores especiales y se contaron las células marcadas en el tejido y el tracto portal.

Para los experimentos en animales se utilizaron ratones de 9 - 18 semanas de vida, en los cuales se indujo enfermedad hepática crónica de acuerdo a dos tipos de dieta, dieta Occidental (alta en grasas, azúcar y colesterol la cual produce obesidad, estatosis y grados de esteatohepatitis de manera comparable a la patología humana) por 16 semanas  y una dieta deficiente en metionina/colina (MCD) por 8 semanas. Ambos grupos fueron tratados con CVC a partir de la mitad de la dieta, posteriormente se biopsiaron y analizaron las muestras hepáticas.

Resultados. Tanto en ratones como en humanos la infiltración de los macrófagos en el hígado dañado crónicamente se asocia con la progresión de la fibrosis hepática.

En las biopsias hepáticas de los pacientes estudiados, los macrófagos positivos al receptor CCR2 fueron bastante más elevados en los tractos portales de pacientes con EHNA y fibrosis o cirrosis que en las muestras de hígado sano; en cirrosis terminal la presencia fue mucho más evidente con infiltración de las células con receptor CCR2 al tejido hepático. La intensa acumulación de macrófagos proinflamatorios positivos al receptor CCR2 en los tractos portales, corrobora su utilidad como blanco farmacéutico para buscar su disminución y por consiguiente evitar la formación o promover la regresión de la fibrosis.

En los modelos animales, se observó que el daño hepático producido por una dieta Occidental, tiene una mejora en la esteatohepatitis y degeneración balónica de los hepatocitos (grado avanzado de degeneración de los hepatocitos observado por biopsia) al iniciar el tratamiento con CVC, demostrado con disminución en los niveles de alanin aminotransferasa (ALT) y la observación del tejido. Más sorprendentemente, se vio la reducción de los macrófagos del hígado a valores cercanos a la cantidad observada en los ratones de control alimentados con una dieta normal o "chow diet", que presentaban biopsias con hígado sano; ésta reducción se acompañó de una disminución en la expresión de los genes Ccr2 y Ccr5 en hígado, los cuales generan sus receptores análogos. Se observó además una mejoría en los niveles de triglicéridos hepáticos y tolerancia a la glucosa. La disminución de macrófagos por el tratamiento con CVC se acompañó de un incremento de marcadores anti-inflamatorios e inmunoreguladores en el hígado (es decir, aumento de factores protectores contra la inflamación y fibrosis).

Cenicriviroc 2Conclusión. Se confirmó la relevancia clínica de la acumulación de los macrófagos (células proinflamatorias) provenientes de la circulación en pacientes con EHNA, demostrando la asociación entre los macrófagos con afinidad por el receptor CCR2 que se encuentran en el tracto portal, con el desarrollo de fibrosis y  cirrosis en EHNA. Consecuentemente, la inhibición de la infiltración de dichos macrófagos por CVC redujo la esteatohepatitis y fibrosis en los modelos experimentales de ratones con enfermedad hepática crónica, mostrando regresión en ésta.

En el estudio también se confirmó la dosis segura de CVC mediante concentraciones en suero, se demostró que bloquea además del receptor CCR2, el receptor CCR5, el cual está implicado en la migración, activación y proliferación (aumento y desarrollo) de células estrelladas hepáticas las cuales generan fibrosis hepática tras daño crónico. En las condiciones del estudio, los efectos antifibróticos en ratones fueron principalmente derivados de la inhibición del receptor CCR2 (incluyendo la disminución en la expresión de genes que codifican para éste).

De manera importante, durante el estudio se observó que el tratamiento con CVC durante la regresión de la fibrosis no afectó la cantidad de macrófagos hepáticos restaurativos ni la resolución de la fibrosis hepática en los ratones. En este momento el CVC a dosis de 150 mg al día se encuentra en estudio clínico en adultos con EHNA y fibrosis. 

Opinión. Debe destacarse del estudio, la experimentación tanto en animales como en humanos para poder entender adecuadamente la forma de actuar del medicamento, así como mostrar un área de oportunidad terapéutica en la esteatosis hepática no alcohólica, enfermedad con gran auge en estos momentos, en la cual actualmente la terapéutica se centra de mayor manera en los cambios de estilo de vida.

Bibliografía:

1. Kerenkel O, Puengel T et Al. (2018). Therapeutic Inhibition of Inflammatory Monocyte Recruitmennt Reduces Steatohepatitis and Liver Fibrosis. HEPATOLOGY, VOL 67, No 4, 1270 – 1283

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo. Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.