MEZCLA ARMÓNICA DE UN AMINOÁCIDO Y DOS FÁRMACOS PARA COMBATIR EL HÍGADO GRASO

La mezcla armónica de un aminoácido (leucina) y dos fármacos (metformina y sildenafil) podría ofrecer un efecto sinergico benéfico para pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico, según lo revela un interesante artículo de un grupo de investigadores americanos y de España, liderados por el Dr. Chalasani de la Universidad de Indiana.

Antecedentes: La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un espectro de trastornos caracterizados por acumulación de lípidos hepáticos y degeneración celular, en ausencia de consumo significativo de alcohol o causas secundarias de esteatosis hepática.

Actualmente, la visión más ampliamente aceptada de la patogenia de EHGNA se basa en un modelo de "dos golpes" o bien de "múltiples ataques", con una resistencia a la insulina que conduce a la acumulación de lípidos hepáticos, que representa el primer golpe. Se cree que la activación sucesiva de múltiples vías que producen estrés oxidativo e inflamación descontrolada representan un segundo golpe, que ejerce un impacto adicional que culmina con la fibrosis persistente y no como un simple fenómeno de auto-reparación.

Paradójicamente, a pesar del papel fundamental del control de la resistencia a la insulina con fármacos como la metformina,  solo se logra un efecto parcial, a veces mínimo, sobre las alteraciones detectadas en la histología hepática.

Metformina SIRT sildenafilEn la búsqueda de la fisiopatología de esta frecuente, pero compleja enfermedad, se conoce que la vía metabólica conocida como 5 - adenosina monofosfato activada por la proteína quinasa (AMPK) y Sirtuina 1 (Sirt1) representan una vía reguladora clave de la biogénesis mitocondrial, que genera energía y favorece el metabolismo lipídico. Uno de los agentes más promisorios para la lucha contra el envejecimiento celular (oxidación, inflamación y fibrosis) lo representan unas proteínas de la familia de las sirtuínas. En el ser humano, la familia consiste de 7 miembros (SIRT1-7) que poseen actividad ligada a ADP o AMP. Sirt 1 en particular parece jugar un papel cenmtral en la respuesta celular a situaciones de estrés, ya sea oxidativo o genotóxico. Se sabe que la activación de la vía AMPK /Sirt 1 previene o revierte el exceso de acumulación de lípidos hepáticos y reduce la inflamación. Por ello, se le ha investigado como posibles "agentes terapéuticos" para la EHGNA. En este sentido, se ha demostrado que la L-leucina tiene un papel único como activador de la vía Sirt1 / AMPK que actúa como un mimético parcial de la restricción calórica en modelos preclínicos y, por lo tanto, modula el metabolismo lipídico y energético y aumenta la sensibilidad a la insulina. Por todo ello, se ha evaluado la mezcla de metformina con Leucina en modelos pre-clínicos de diabetes tipo 2 demostrando un efecto corrector de la esteatosisi hepática. 

 

Por otro lado, el sildenafil es conocido como un potente vasodilatador utilizado para el tratamiento de la disfunsión eréctil. Adicionalmente tiene un efecto estimulante de la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) que conduce a una mayor estimulación de la proteína Sirt1. Estas observaciones llevaron a un grupo de investigadores americanos, junto con la empresa OWL Metabolomics, de Derio, España a realizar un estudio de evaluación del posible efecto sinérgico de la combinación del aminoácido Leucina, junto con dosis bajas de metformina y sildenafil. Los resultados de este trabajo fueron publicados recientemente en la prestigiosa revista “Alimentary, Pharmacology and Therapeutics”.

Métodos: Se trata de un ensayo clínico, fase 2, en el cual se estudiaron a 91 sujetos, con EHGNA. Los participantes fueron asignados al azar a recibir (a) placebo, o bien (b) dosis bajas (1.1 g leucine/0.5 g metformin/0.5 mg sildenafil) o bien (c) dosis altas (1.1 g leucine/0.5 g metformin/1.0 mg sildenafil), del producto en estudio llamado NS-0200, administrado dos veces al día, por 16 semanas. Se evaluó el cambio en la grasa hepática por medio de resonancia magnética del hígado (MRI-PDFF) así como el cambio en "la firma ipidómica" que evalua el metabolismo lipídico. Setenta pacientes completaron el estudio y cumplieron los criterios de buen apego a la terapéutica. Se realizó un análisis con la población total y otro con la sub-población que presentaba niveles elevados de la enzima ALT  (mayor de 50 U/L; n = 35).

Resultados: En el grupo de pacientes con niveles elevados de ALT (> 50 UI/L), la dosis alta de NS-0200 presentó una reducción de la grasa hepática del 15.7% (cambio relativo a partir del valor basal). El grupo de dosis baja no resultó mejor que el placebo.  De acuerdo al análisis lipidómico se observó una efecto dosis-respuesta con reducción significativa de los lípidos así como una regulación positiva hacia la oxidacion lipídica.

Conclusión y comentarios: Los autores concluyen que sus datos apoyan la continuación de esta línea de investigación. Mencionan que la sinergia entre los 3 componentes de su fórmula  (leucina, metformina y sindenafil) es superior al uso individual de cada uno de ellos. Este estudio se encuentra en marcha con intenciones de pasar a las siguientes etapas de investigación y ojalá que nos siga sorprendiendo con tan buenos resultados como esta ahora.

Recuerda que es importante mantenernos informados acerca de los avances científicos, pero aún más que te mantengas informado con tu hepatólogo de confianza sobre los tratamientos que se encuentran ya disponibles y los que se encuentran en estudio.

 metabolomics

Referencia
Chalasani, N., Vuppalanchi, R., Rinella, M., Middleton, M. S., Siddiqui, M. S., Barritt IV, A. S., ... & Gil‐Redondo, R. (2018). Randomised clinical trial: a leucine‐metformin‐sildenafil combination (NS‐0200) vs placebo in patients with non‐alcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics.

Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology (2017) 18:447–476.

 

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo (jpoo@amhigo.com). Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas.